近日，中心聂神有教授和郭祖奉教授课题组，在肿瘤靶向治疗领域取得阶段性进展。团队开发“糖基偶联PROTAC前药”策略，该研究利用肿瘤代谢特性设计前药，为靶向蛋白降解技术向更高选择性、更低毒性开辟新路径。该工作以“GLUTs-Facilitated Targeting BRD4 Degradation in Breast Cancer through Carbohydrate-Conjugated PROTACs”为题，于2025年8月15日发表在药物化学领域著名期刊Journal of Medicinal Chemistry上。

PROTAC技术利用细胞内泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解靶标蛋白，是极具前景的抗癌新策略。然而，传统PROTAC因分子量大、膜渗透性差及缺乏组织选择性等因素导致其临床应用受限。针对这一关键挑战，该研究创新性地将PROTAC技术与肿瘤代谢特征相结合，巧妙利用了肿瘤细胞的Warburg效应，即肿瘤细胞高度依赖葡萄糖且葡萄糖转运蛋白（GLUTs）表达显著上调的特性，通过可裂解的连接链（二硫键），将葡萄糖、半乳糖或甘露糖与BRD4降解剂ARV-771偶联，成功合成糖基偶联PROTAC前药。其中，NG-2展现出最高的降解效率（DC50=24.66 nM），有效实现了PROTAC的选择性递送，在皮下移植瘤小鼠模型中抑制了肿瘤生长且未表现出明显毒性。这项工作证实了糖基偶联PROTAC作为靶向癌症疗法的潜力，为开发更安全、更精准的靶向蛋白降解抗癌疗法提供了新的思路。

本工作在聂神有教授、郭祖奉教授、何毅副教授、魏月副教授指导下，由2021级博士研究生高云云和2023级博士研究生倪丹共同完成。本工作得到了国家自然科学基金(22177017, 92353303, 22277010, 22477013)、重庆市教育委员会科学技术研究计划项目(KJQN202300414, KJQN202400472) 、重庆市科学技术委员会博士直通车项目(sl202100000610)、重庆市自然科学基金(CSTB2022NSCQ-MSX1061)、重庆医科大学未来医学青年创新计划项目(W0045 and W0074) 的支持。

撰稿：倪丹 高云云  

初审：李兰             

终审：聂神有