近日，中心袁海心教授和聂神有教授课题组，在NCOA4介导的铁自噬取得阶段性进展。研究团队利用“拟天然产物”设计新策略，发现4k为代表的一类苯并呋喃[2,3-b]吡啶PNP化合物是新型的铁自噬和铁死亡过程抑制剂，并对铁死亡相关病理具有显著的缓解作用。该工作以“Identification of Benzofuro[2,3‑b]pyridine Pseudonatural Product as a Novel Class of Ferritinophagy Inhibitors that Potently Suppress Ferroptosis”为题，于2025年8月25日发表在药物化学领域著名期刊Journal of Medicinal Chemistry上。

铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，与多种疾病如神经退行性疾病、缺血再灌注损伤、代谢性疾病等密切相关。目前，针对铁死亡的药物研发仍处于早期阶段，其中通过抑制铁蛋白自噬（ferritinophagy）途径的化合物鲜有报道。

研究团队通过一种新颖的铑催化C–H活化/Lossen重排/Oxa-Michael加成串联反应，高效合成了一类结构新颖的苯并呋喃[2,3-b]吡啶类PNP化合物。通过表型筛选，团队发现化合物4k（EC₅₀ = 93 nM）可抑制多种诱导剂诱导的脂质过氧化和铁死亡，而不影响细胞凋亡或坏死过程。此外，4k不具备直接的抗氧化活性，然而显著降低了细胞内游离Fe2+水平，并上调了细胞内铁蛋白的表达。机制研究表明，4k通过直接结合与铁蛋白自噬相关的关键蛋白NCOA4（Kd= 0.78 μM），干扰其与铁蛋白重链FTH1的相互作用，从而抑制铁蛋白的溶酶体降解，减少细胞内游离Fe²⁺水平，最终抑制脂质过氧化和铁死亡。

在ConA诱导的小鼠急性肝损伤模型中，4k处理显著降低了血清ALT/AST水平、肝脏脂质过氧化产物（MDA、4-HNE）以及炎症因子表达，表现出与阳性对照Fer-1相当的肝保护作用。此外，4k在CYP抑制方面表现出良好的安全性，但其口服生物利用度较低，仍需进一步结构优化。

综上所述，本研究发现了一种新型的铁自噬抑制分子，通过降低细胞内铁离子水平而抑制铁死亡，为铁死亡相关疾病治疗提供了新型小分子候选药物，并揭示了靶向铁自噬的关键靶点是一种有效的铁死亡干预策略。

本工作在袁海心教授、聂神有教授、何毅副教授和赵亚会副教授共同指导下，由2021级博士研究生张佳唯、罗楠轩和2024级博士生肖怡杰共同完成。本工作得到了国家自然科学基金（22177017, 82172595）、国家重点研发计划（2024YFC2815903和2024YFC2815904）、重庆市科学技术委员会博士直通车项目（sl202100000610）、重庆市教育委员会科学技术研究计划项目（KJQN202300414）、重庆市自然科学基金（CSTB2024NSCQ-MSX0241）、重庆医科大学未来医学青年创新计划项目（W0045, W0175和W0176）等基金的支持。

撰稿：张佳唯 肖怡杰

初审：袁海心

复审：李兰

终审：聂神有