近日，我校生命科学研究院新靶标与化学干预研究中心袁海心教授作为最终通讯作者，在国际学术期刊连续发表多篇研究论文，在肿瘤代谢调控和中药丹参的分子作用机制方面取得重要进展。

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一，肿瘤细胞通过改变营养物质的获取和代谢方式，来满足其对能量、生物大分子合成以及维持氧化还原平衡的需求。在多种肿瘤中，ALK因易于发生重组突变而成为最重要的原癌基因和治疗靶点之一，影响间变性大细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌等多种癌症。ALK激酶抑制剂已有多年的临床应用史，目前已研发至第四代，然而次级突变导致的抑制剂耐药依然是一个难题。袁教授团队近期的研究发现ALK重组突变在激活经典下游信号通路以外，也显著促进糖酵解通路调节酶PFKFB3的表达，并且二者在非小细胞肺癌的临床样本中呈现显著的协同表达模式。作者进一步揭示ALK通过转录因子STAT3调节PFKFB3的表达，后者对维持ALK阳性细胞的高糖酵解水平和肿瘤形成能力具有重要作用。最后，作者证明抑制PFKFB3可有效克服ALK抑制剂的耐药性问题。这项研究阐述了ALK重组突变诱导的代谢重编程在肿瘤发生中的作用，为ALK阳性肿瘤的治疗提供了新的潜在策略，工作发表于2022年9月的Oncogene杂志。

图1. PFKFB3介导ALK诱导的肿瘤细胞代谢重编程

DNA去甲基化酶TET2在血液肿瘤中发生高频失活突变，其酶活也在多种实体瘤中显著下调，然而TET2突变导致的代谢变化仍未阐明。袁教授团队近期的另一项工作中，通过靶向代谢的药物筛选，发现急性髓系白血病（AML）细胞中TET2基因突变显著增加了细胞对他汀类药物的敏感性，这一现象也在其它类型的肿瘤细胞中得到了验证。他汀作为经典的降脂药物，通过抑制甲羟戊酸途径而下调胆固醇合成。作者进一步发现TET2通过表观遗传机制调节HMG-CoA合酶（HMGCS1）的表达，其缺失导致甲羟戊酸途径中间代谢产物焦磷酸香叶基香叶酯（GGPP）合成不足，使得多种依赖于GGPP修饰的小G蛋白膜定位的异常，进而造成细胞功能失调。此研究发现了他汀类“老药”对TET2缺失肿瘤细胞的特异性作用，并阐明了其中的分子机制，可为TET2功能性失活肿瘤的治疗策略提供新的思路，工作于2022年11月8日在线发表于Oncogene杂志。

图2. TET2功能性失活促进肿瘤细胞对他汀类药物的敏感性

丹参作为著名中药始载于秦汉时期的《神农本草经》，已有一千多年的入药历史，每年在中国、东南亚和西方国家有1000万以上的人使用。尽管丹参复方被广泛用于心血管保护治疗，其作用的分子机制仍未阐明。袁教授团队近期的一项工作揭示了丹参的单体化合物丹参酮通过抑制细胞铁死亡而发挥作用的机制。细胞铁死亡是近年来发现的新型细胞死亡方式，由脂质过氧化物的异常累积而导致，是心肌等组织缺血再灌注损伤的重要病理原因。袁教授团队通过小分子化合物筛选，发现丹参酮类天然化合物可有效抑制铁死亡的发生，其作用的EC50值最低至2nM，是目前发现最高效的铁死亡天然抑制剂。作者进一步利用化学生物学方法发现丹参酮可被NQO1酶催化还原为中间代谢产物，进而还原脂质过氧化物自由基，并抑制铁死亡的发生。小鼠模型实验证实丹参酮保护心肌缺血再灌注损伤也可在低浓度（0.2mg/kg体重）实现，而NQO1基因敲除则大大降低了此保护作用。有趣的是，作者发现NQO1基因本身并不直接参与铁死亡调控，其催化丹参酮还原的功能是一种被诱导的“gain-of-function”机制，体现了丹参颇为“神奇”的药效作用。本项研究发现了细胞铁死亡新的抑制通路，阐明了丹参酮低浓度时的细胞保护和高浓度时的细胞毒性作用原理，为丹参的心血管保护作用提供了重要的分子机制阐释，工作于2022年11月发表在洛克菲勒大学出版的Life Science Alliance杂志。

图3. 丹参酮-NQO1是细胞铁死亡新的抑制通路

这些研究由复旦大学和重庆医科大学等多个单位合作完成，受到国家自然科学基金委、国家重点研发计划、上海人才发展资金以及重庆市留创计划的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-022-02453-0

https://www.nature.com/articles/s41388-022-02531-3

https://www.life-science-alliance.org/content/6/1/e202201667