近期，我校生命科学研究院新靶标与化学干预教育部医药基础研究创新中心聂神有教授课题组，在有机合成方法学构建生物活性小分子领域取得多项研究进展。

（1）基于C-H键活化串联反应构建咔啉衍生物及抗肿瘤活性研究

咔啉类生物碱广泛存在于天然产物和药物分子的骨架中，其抗病毒、抗癌等生物活性受到有机化学和药物化学家的极大关注，然而，目前相关分子库的构建缺乏高效简便的合成策略，采用过渡金属催化C−H活化策略构建α-咔啉衍生物更是鲜有研究。近期，该团队开发了一种Rh(III)催化的吲哚-2-酰胺与炔醇的级联[4+2]环化/Lossen重排反应，能够以原子经济性和步骤经济性的方式，实现咔啉衍生物的多样性导向合成（图1）。以中等到良好的产率得到了α-咔啉和β-咔啉-1-酮，并且具有较优的化学选择性、区域选择性和非对映选择性。初步生物活性测试表明，该类化合物具有优秀的抗肿瘤细胞增殖活性。该工作以“[4 + 2] Cyclization or Lossen Rearrangement: Rhodium-Catalyzed Divergent Synthesis of Carboline Derivatives with Anticancer Activity”为题，于2024年5月14日发表在有机化学领域著名期刊Organic Letters上，后续的靶标发现等机制研究工作已在进行，有望为抗肿瘤新化学实体的发现提供优质的物质基础。

图1

本工作化学实验部分在聂神有教授（最终通讯作者）、何毅副教授（共同通讯作者）指导下，由课题组2020级博士研究生郑佳和2022级博士研究生吕丽洁共同完成（共同第一作者）。生物活性测试部分由本中心郭祖奉课题组负责完成。高分辨测试部分由本中心刘俊彦教授课题组负责完成。本工作得到了国家自然科学基金（22177017）、重庆医科大学未来医学青年创新团队(W0045)、重庆市高效创新研究群体（CXQT21016）和科技创新2030重大项目-脑科学与类脑研究专项青年科学家项目（2022ZD0212900）的支持。

原文链接见： https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c01050

（2）可见光和镍协同催化实现非张力酮脱酰芳基化和炔基化反应

碳碳键广泛存在于有机化合物中，然而由于碳碳键的空间位阻较大，键能较高等原因导致对其活化反应的研究一度显得落后而沉寂。发展新的方法实现高效的碳碳键活化不仅可以为有机化学家提供丰富而崭新的合成手段，对于缓解能源危机、减少环境污染和可再生资源的循环利用也具有重要的理论和指导意义，如石油工业产品的改性利用、造成白色污染的塑料制品降解以及高聚物降解再转化利用等。酮作为最常见的有机物之一，如何实现酮的碳碳键活化（脱酰化）及高效转化具有重要意义。

近日，重庆医科大学新靶标与化学干预教育部医药基础研究创新中心聂神有教授联合国科大杭州高等研究院化材学院张夏衡团队，以商业上廉价易得的甲基酮或环酮为底物，芳基卤或炔基溴为偶联试剂，利用N'-甲基吡啶甲酰腙酰胺（MPHA）作为酮的活化试剂来原位生成二氢三氮唑前体，该前体在温和的可见光诱导下，通过单电子转移产生碳中心自由基，随后该自由基被二价镍捕获形成三价镍，最后发生还原消除得到酮的脱酰芳基化和炔基化产物（图1c）。该反应条件温和，底物范围广，官能团容忍性强，适用于一锅法操作，进一步丰富了酮的碳碳键活化的应用范围，也为复杂天然产物和药物分子的后期修饰提供了一种可行的方法（图2）。

该工作于2024年4月26日以“Research article”的形式发表在国际著名综合性学术期刊《Science Advances》上，题为“Deacylative arylation and alkynylation of unstrained ketones”。国科大杭州高等研究院化材学院硕士研究生张博一、博士后白慧和副研究员占贝贝为文章共同第一作者，副研究员占贝贝、重庆医科大学聂神有教授和国科大杭高院张夏衡研究员为论文的共同通讯作者，杭高院为第一署名和通讯单位。该工作得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和国科大杭高院研究项目等经费的支持。

图2

原文链接：DOI: 10.1126/sciadv.ado0225

（3）具有抗肿瘤活性螺环吲哚啉骨架化合物的高效绿色构建

螺环吲哚啉骨架是一种具有多种生物活性的“优势骨架”，其构建依然缺乏高效绿色的有机合成方法。鉴于此，课题组开发了一种DBU催化的Ugi后双环化的方法，高效的构建了螺环吲哚啉母核的小分子化合物库。较前期的工作，我们在本工作中实现了如下提升：使用催化量的DBU就能在较短的时间内完成反应；可以在高温水中进行；由氢键作用形成的“伪六元环”变成内酰胺六元环，使底物更加具有普适性。初步的肿瘤抗增殖实验表明，该类化合物展现出了一定的抗肿瘤细胞增殖活性，这为后续进行筛选和优化得到先导化合物奠定了基础（图3）。该工作以题为“Green synthesis for diverse bioactive benzo-fused spiroindolines through DBU-catalysed post-Ugi double cyclization”，于2024年4月22日，发表在英国皇家化学学会著名期刊《Chemical Communications》上，并入选“CC 60th Anniversary Authors Collection”

图3

本工作在聂神有教授（共同通讯作者）、何毅副教授（最终通讯作者）指导下，由2021级硕士研究生赵爽和陈梦销共同完成（共同第一作者），课题组2023级博士研究生倪丹给予了重要帮助。生物活性测试部分由郭祖奉教授课题组周雯露完成，西湖大学的李正华副研究员为本课题的开展提供了重要帮助。本工作得到了重庆医科大学未来医学青年创新团队(W0045)、重庆市高层次创新平台项目（2022-14）、重庆市高效创新研究群体(CXQT21016)项目的支持和国家自然科学基金（22101235）的支持。

原文链接见：https://doi.org/10.1039/D4CC00846D

（4）可见光促进的三组分缩合反应一锅法合成3,3-二取代苯酞

含季碳中心的苯酞是具有多种重要活性和应用的“优势骨架”，但目前其构建仍然缺乏足够高效绿色的合成策略。课题组开发了一种可见光促进的、无光催化剂及无金属催化剂的有机合成方法学，多样性导向合成了3,3-二取代苯酞。该方法的特点是在空气中进行三组分反应，空气中氧气作为氧源，同时以水作为唯一副产物，具有鲜明的“绿色化学”的特点。研究发现，反应中间体异香豆素作为反应试剂和自光敏剂，通过活化空气中的氧气，进一步发生重排反应，从而高效得到 3-（1′-吲哚基）-苯酞（图4）。该工作于2024年4月19日, 以题为“Visible-light mediated Ugi-type reaction for the synthesis of 3,3-disubstituted phthalides”发表在德国化学学会经典期刊《Advanced Synthesis & Catalysis》上。

图4

本工作在聂神有教授（最终通讯作者）、何毅副教授（共同第一作者，共同通讯作者）指导下，由课题组2020级硕士研究生高飞宇和2022级硕士研究生尹晨欣共同完成（共同第一作者）。大湾区大学张效勇助理教授（共同通讯作者）参与了本实验机理研究的DFT计算，本中心刘俊彦教授课题组为化合物的高分辨质谱分析提供了帮助。本工作得到了重庆医科大学未来青年创新团队（W0045）、重庆市渝中区科技局基础研究项目（X91007）、科技创新2030重大项目-脑科学与类脑研究专项青年科学家项目（2022ZD0212900）和重庆市创新群体项目（CXQT21016）的支持。

原文链接见：https://doi.org/10.1002/adsc.202400040

（5）活性1，3-二炔和共轭烯炔衍生物的多样性导向合成

课题组首次开发了一种铑催化的多样性导向合成方法学，以原子经济性、步骤经济性的方式合成了结构新颖的1，3-二炔和共轭烯炔衍生物（图5）。进一步生物活性测试表明，1，3-二炔化合物具有显著的抗铁死亡活性；而共轭烯炔衍生物具有抗多种肿瘤细胞增殖活性。本方法构建的1，3-二炔和共轭烯炔化合物分子，有望进行进一步研发获得活性更优异的先导化合物，为药物研发提供丰富的物质来源及化合物基础。与以往报道的策略相比，该方案可以提供一种稳健、原子经济性、步骤经济性的方式合成1,3-二炔（对称和不对称）和共轭烯炔，并具有优异的区域和化学选择性。该工作以题为“Rhodium-catalysed homo-coupling of terminal alkynes: divergent synthesis of bioactive 1,3-diynes and conjugated enediynes”，于2024年3月22日发表在法国国家科学研究中和英国皇家化学学会共同出版的知名刊物《New Journal of Chemistry》上。

图5

本工作化学实验部分在聂神有教授（最终通讯作者）、何毅副教授（共同通讯作者）指导下，由课题组2021级硕士研究生肖怡杰和2022级博士研究生吕丽洁共同完成（共同第一作者）。生物活性测试部分由本中心的袁海心教授和郭祖奉教授课题组负责完成。高分辨测试部分由本中心刘俊彦教授课题组负责完成。本工作得到了国家自然科学基金（22177017）、重庆医科大学未来医学青年创新团队(W0045)、重庆市高效创新研究群体（CXQT21016）和科技创新2030重大项目-脑科学与类脑研究专项青年科学家项目（2022ZD0212900）的支持。

原文链接见：https://doi.org/10.1039/D4NJ00366G